Приказ №951: нет права на ошибку

В конце прошлого года вышел новый приказ Минздрава России №951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». Затрагивая интересы одной из наиболее уязвимых категорий российских больных, этот документ вызвал бурную полемику среди врачей и резкую критику экспертного сообщества.

Нельзя сказать, что приказ №951, регламентирующий новые методики для диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания, неактуален. Специалисты весьма заинтересованы, чтобы такой документ был принят. По словам Елены Зоркальцевой, завкафедрой туберкулеза ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России, д.м.н., проф., появления этого приказа все фтизиатры ждали с большим нетерпением ввиду непростой ситуации в части назначения режимов химиотерапии: клинические рекомендации, утвержденные Российским обществом фтизиатров, находились в противоречии с приказом МЗ РФ от 21.03.2003 №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

«Последний приказ Минздрава России, где были утверждены схемы лечения туберкулеза, был принят 12 лет назад, в 2003 г., – подчеркнула Ольга Нечаева, руководитель Федерального центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза в РФ ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России, д.м.н., проф. – Этот документ сыграл огромную роль во внедрении современных схем лечения пациентов, страдающих туберкулезом. Но за прошедшие годы многое изменилось, поэтому коррекция лечения была необходима».

«Данный приказ не обновлялся более 10 лет, поскольку не существовало новых препаратов, способных коренным образом изменить подходы к лечению туберкулеза, – уточнил Сергей Колесников, президент Ассоциации производителей фармпродукции (АПФ). – В настоящее время такие лекарства появились. Это отечественная разработка – препарат Перхлозон, зарегистрированный в октябре 2012 г., а также разработанный учеными из США препарат бедаквилин, зарегистрированный в нашей стране в конце 2013 г. Впервые со времен рифампицина эти два ЛС внесли значительные коррективы в лечение пациентов с туберкулезом».

Специалисты рассчитывали, что новый приказ будет способствовать успешной борьбе с туберкулезом в нашей стране, позволив врачам пользоваться современными методиками диагностики и лечения, государству – оптимизировать расходы на решение проблем туберкулеза в стране, а пациентам – получить доступную и эффективную медицинскую помощь. На деле полученный ими документ не только не оправдал эти надежды, но и вызвал много серьезных вопросов по поводу его отдельных положений, а также некоторых аспектов появления приказа.

Эксперты высказали следующие критические замечания.

1. С юридической точки зрения приказ не имеет силы

«Приказ №951 был принят Минздравом вне пределов предоставленных ему полномочий, – отметил Сергей Григорьев, ведущий специалист по медицинскому праву, независимый эксперт, член региональной некоммерческой организации правовой помощи. – Данный документ утверждает не стандарты или порядки оказания медицинской помощи, а методические рекомендации, что, согласно Постановлению Правительства РФ №608 от 19.06.2012 не входит в полномочия Минздрава. Приказ №951 был принят Минздравом, как указано в самом документе, на основании положений п. 14 разд. III программы «Развитие здравоохранения», утвержденной Постановлением Правительства РФ №267-р от 28.02.2013. При этом вышеназванное постановление предписывало Минздраву разработать методические рекомендации по диагностике туберкулеза, а не его лечению, что было реализовано Минздравом в приказе №951. То есть Минздрав фактически самостоятельно пересмотрел данное ему распоряжение правительства РФ.

Более того, методические рекомендации были разработаны самим Минздравом России без привлечения указанных профессиональных некоммерческих и экспертных организаций (НМО), а затем были самим же Минздравом утверждены в форме приказа, тогда как в ФЗ №323 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21.11.2011 четко указано, что рекомендации по оказанию медицинской помощи (порядки и стандарты оказания медицинской помощи) могут быть разработаны в т. ч. и НМО. Такие разработки подлежат утверждению в Минздраве, после чего приобретают общеобязательный для всех лечебных учреждений характер. Таким образом, резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что приказ №951 юридической силы не имеет».

2. В документе не учтены мнения ряда ведущих фтизиатров России

Как уже отмечалось Сергеем Григорьевым, приказ №951 был принят Минздравом без проведения предварительного обсуждения его проекта с профессиональными некоммерческими медицинскими организациями. Что касается специалистов, в той или иной мере принявших участие в подготовке приказа, то их мнения разделились.

«Непосредственно в формировании данного документа мы не участвовали, но были задействованы в разработке клинических рекомендаций, которые легли в его основу, – сообщила Елена Зоркальцева. – Процесс создания этих рекомендаций занял довольно длительный отрезок времени. И мы имели возможность высказать свои пожелания, которые во многом были учтены: выпущенные методические рекомендации тесно перекликаются с клиническими рекомендациями».

Иной взгляд на ситуацию у Ольги Нечаевой: «Ведущие специалисты-фтизиатры, в частности профессора Е.М. Богородская, В.Ю. Мишин, С.В. Смердин и я, не раз выступали против принятия данного приказа, однако каждый раз мы сталкивались с организованным противодействием, наше экспертное мнение не было учтено, и в конечном итоге мы столкнулись с принятием данных методических рекомендаций, получивших форму приказа».

3. Новый режим тестирования заболевания несовершенен

К недостаткам приказа специалисты также относят новый тест на туберкулез. В том, что он может быть адекватной заменой туберкулинодиагностики у детей, высказала сомнение Елена Зоркальцева: «Исходя из сложившейся эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Восточной Сибири, и Иркутской области в частности, могу сказать, что мы не готовы сразу переходить на новый режим тестирования, поскольку его применение (в силу технологических особенностей) снизит частоту выявляемости, могут быть пропущены многие случаи заболевания», – отметила эксперт.

С предложенными схемами по выявлению и диагностике туберкулеза не согласна и Ольга Нечаева. «При строгом исполнении этих схем могут возникнуть проблемы в связи с несоответствием приказа №951 Санитарно-эпидемиологическим правилам СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза», утвержденным Постановлением главного государственного санитарного врача РФ от 22.10.2013 №60 (зарегистрированы в Минюсте России 06.05.2014 №32182)», – считает она.

«В настоящее время медицинские организации муниципального и областного уровня не могут применять скрининговый молекулярно-генетический метод (МГМ) для проведения этиологической диагностики (при отрицательных результатах микроскопических исследований мокроты) ввиду отсутствия соответствующего оснащения, – отметил Антон Забруев, главврач Республиканского клинического противотуберкулезного диспансера, главный фтизиатр Республики Бурятия, д.м.н., проф. – Для выполнения диагностической пробы взрослым с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении также нужны финансовые средства, в т. ч. и на предварительное обучение персонала, приобретение аллергена туберкулезного рекомбинантного».

4. Предполагаемые схемы лечения не соответствуют действующей инструкции, а также наличию в больницах необходимых ЛС

По словам Ольги Нечаевой, схемы лечения больных со множественной лекарственной устойчивостью к туберкулезу (МЛУ-ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью к туберкулезу (ШЛУ-ТБ) противоречат федеральному закону от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». «Согласно приказу предполагаются схемы лечения антибактериальными препаратами на протяжении 20–26 мес., что не соответствует ни режимам применения данных средств по инструкции (не более 2–3 мес.), ни их наличию в медицинской организации в необходимом объеме, – объясняет эксперт. – Такой подход означает, что средства на лечение пациента в федеральных НИИ, а они значительны, оказываются затраченными впустую во вред, поскольку отсутствие продолжения адекватного лечения после того, как пациент вернется долечиваться домой, приведет к дальнейшему развитию лекарственной устойчивости вплоть до тотальной. Более того, предполагается использовать ЛС, которые до сих пор не имеют показаний для лечения туберкулеза (моксифлоксацин, линезолид, кларитромицин и др.). Сроки применения этих препаратов по инструкции также не превышают 14 дней, а в режимах приказа №951 они возросли до 20–26 мес. Таким образом, проекты режимов лечения больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ не соответствуют ФЗ №323 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21.11.2011, где четко указано, что лечение лекарственными препаратами осуществляется четко по срокам, указанным в инструкции».

Эксперт также сообщила, что неоднократно выступала против утвержденных в приказе Минздрава России №951 схем лечения туберкулеза. «Такого же мнения придерживается директор ФГБУ «ЦНИИОИЗ» академик РАМН Василий Стародубов, – напомнила Ольга Нечаева. – Об этом он написал в своем обращении в Минздрав России: “В приказе №951 есть положения по химиотерапии туберкулеза, реализовать которые будет весьма проблематично”».

5. Из перечня рекомендуемых для лечения туберкулеза препаратов исключены недорогие, доказавшие свою эффективность ЛС

«Согласно приказу №951 в режимы лечения не вошли дешевые и эффективные препараты, например фторхинолон офлоксацин, включенный в схемы лечения ЛУ-ТБ во всем мире, и отечественный Перхлозон, который входит в список ЖНВЛП и предназначен для лечения МЛУ-ТБ, – отмечает Ольга Нечаева. – В то же время в перечень включены весьма затратные для бюджета препараты зарубежных производителей – самый дорогой фторхинолон моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид.

«В химиотерапии IV режима мои коллеги не согласны с отсутствием офлоксацина и Перхлозона при опыте их эффективного использования в нашем регионе с 2012 г.», – сообщил Антон Забруев.

Не согласна с тем, как сформирован перечень, и Елена Зоркальцева. «Досадно, что в приказ №951 не вошел столь важный для фтизиатров отечественный инновационный препарат Перхлозон, который прошел все надлежащие испытания, получил регистрационное удостоверение и имеет двулетний положительный опыт применения у пациентов, – сожалеет она. – Тем более что в случае МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ набор эффективных препаратов совсем невелик. Думаю, что многие фтизиатры надеялись, что вслед за включением Перхлозона в перечень противотуберкулезных препаратов последует возможность его приобретения субъектами РФ за счет федеральных трансфертов. Но эти надежды не сбылись. И сегодня, мы не имеем возможности использовать этот препарат в том объеме, в каком нуждаются наши пациенты. Как известно, назначить исключенный из перечня препарат можно только по решению врачебных комиссий, которые мы теперь вынуждены организовывать. В то же время в перечень вошел новый препарат, с которым наши специалисты еще не имели дело и который пока не получил регистрационное удостоверение на территории РФ».

«Стоило появиться на рынке американскому препарату бедакливин, как тут же были созданы методические рекомендации по его применению, – заметил Сергей Колесников. – А ведь в самих США его используют только в исключительных случаях, при отсутствии других методов лечения, поскольку применение препарата чревато существенными рисками» [1-2].

Замена отечественных препаратов на импортные привела к многократному увеличению стоимости терапии

«По предыдущему приказу стоимость II-Б режима терапии на одного больного составляла 17,7 тыс. руб., в новом приказе вместо него введен IV стандартный режим, стоимость которого по сегодняшнему курсу составляет 626,7 тыс. руб., что в 35 раз больше, – констатирует Ольга Нечаева. – По финальным расчетам, стоимость лечения всех больных с туберкулезом, исходя из предыдущего приказа №109, составляла 4,466 млрд руб., а по новому №951 – уже 33,279 млрд руб., что в 7,5 раза больше. Это потребует увеличения трансфертов для субъектов Федерации для лечения больных с МЛУ-ТБ в 9 раз!

Другие публикации:  Латтек удо

Когда принимался предыдущий приказ №109, эпидемическая ситуация с туберкулезом в нашей стране была менее благоприятная, чем сейчас. В настоящее время снижается как заболеваемость, так и смертность от туберкулеза. Поэтому непонятно, с какой целью предлагается использовать в нынешней обстановке более дорогостоящие ЛС? Если посмотреть на стоимость лечения, то, например, при использовании бедаквилина потребуется 140 тыс. руб. на 6 мес. лечения одного больного (а в приказе предусматриваются и более длительные сроки терапии). Курс лечения линезолидом составляет 1,100 млн руб. на 20 мес. При этом стоимость иностранных ЛС будет расти опережающими темпами».

«Закупку некоторых эксклюзивных импортных препаратов бюджет может и не выдержать, – полагает Сергей Григорьев. – В этом случае придется вспомнить о проводимой политике импортозамещения, поддержанию которой приказ явно не способствует».
«От торможения российского препарата, которое происходит уже более 2 лет, пострадают не только больные туберкулезом, но и бюджеты регионов», – уверен Сергей Колесников.

6. Приказ ограничивает конкуренцию на рынке госзакупок

По словам Сергея Григорьева, в приказе №951 перечень МНН препаратов, которые применяются для лечения туберкулеза органов дыхания у пациентов с МЛУ и ШЛУ, установлен закрыто и ограничен наименованиями указанных в нем ЛС. Таким образом, не вошедшие в перечень препараты не могут применяться. Тем самым Минздрав незаконно ограничил конкуренцию на рынке госзакупок, поскольку лечебные учреждения, на основе заявок которых и формируются госзаказы, не будут включать в заявки те препараты, которые не вошли в утвержденные приказом №951 рекомендации.

«Необходимо обратить внимание на то, что приказ №951 хотя и не утверждает обязательные для всех лечебных учреждений стандарты или порядки оказания медицинской помощи, но его положения будут восприниматься всеми лечебными учреждениями как общеобязательные, поскольку Минздрав для них является вышестоящим органом, – подчеркивает Сергей Григорьев. – Данное обстоятельство нарушает права тех производителей, которые выпускают не вошедшие в указанные перечни препаратов, при том что такие ЛС были зарегистрированы самим Минздравом именно в качестве препаратов, предназначенных для лечения туберкулеза, в т. ч. с МЛУ и ШЛУ. При этом в утвержденных приказом №951 рекомендациях перечень препаратов содержит ЛС – МНН бедаквилин и спарфлоксацин, которые не производятся на территории РФ. Они являются полностью импортными и не имеют отечественных аналогов. В связи с этим непонятно, какую цель преследовал Минздрав, включая в рекомендации дорогостоящие ЛС нероссийского производства, при том что, например, полностью отечественный препарат Перхлозон, разработанный за бюджетные деньги по государственному заказу Минпромторга, в рекомендации не вошел.

Еще раз подчеркну: то, что Минздрав включает в рекомендации не все наименования препаратов, может быть проявлением потворствования (и создания) с его стороны недобросовестной конкуренции. Производителям препаратов, включенных Минздравом в рекомендации, предоставляется больше прав (в частности, на участие в госзакупках), чем тем участникам рынка, чьи препараты не вошли в перечень».

Отрицательно относится к удалению из перечня препаратов для лечения МЛУ- ТБ и ШЛУ-ТБ отечественной инновационной разработки и Сергей Колесников: «Этот шаг препятствует добросовестной конкуренции и явно противоречит курсу страны на импортозамещение».

7. Минздрав России и ВОЗ по-разному трактуют понятие ШЛУ

По словам Сергея Григорьева, во всем мире должна соблюдаться единая система подходов к определениям основных медицинских понятий. «Поскольку РФ является членом ООН и, соответственно, ВОЗ, понятия, утвержденные ВОЗ, должны иметь преимущество для употребления в отечественной системе здравоохранения, – уверен эксперт. – При этом расхождение трактовки понятий ШЛУ ВОЗ и Минздрава может создать определенные сложности при регистрации ЛС, прошедших международное многоцентровое клиническое исследование, что объясняется разницей понятий, вкладываемой ВОЗ и Минздравом.

Понятие ШЛУ-ТБ, принятое ВОЗ в 2006 г., предполагает наличие устойчивости бактерий ТБ, по крайней мере к изониазиду и рифампицину, ко всем фторхинолонам и как минимум к одному из трех инъекционных лекарств второй линии (капреомицин, канамицин или амикацин).

Понятие ШЛУ-ТБ, введенное приказом №951, включает лекарственную устойчивость к тем же препаратам, что в определении ВОЗ, но за некоторыми исключениями. Так, в приказе говорится об устойчивости бактерий ТБ к любому препарату из группы фторхинолонов, а не ко всем фторхинолонам, как дается в определении ВОЗ. Кроме того, в приказе имеется добавление, что устойчивость к вышеуказанным препаратам является ШЛУ вне зависимости от наличия резистентности к другим ЛС».

«Формулировки приказа близки к оригиналу ВОЗ, но трудно сказать, почему в трактовках Минздрава о МЛУ и ШЛУ появилось дополнение «независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам», которого нет в определениях ВОЗ», – задается вопросом Сергей Колесников. В подтверждение эксперт приводит сравнение двух трактовок – ВОЗ и Минздрава. Трактовки ВОЗ в версии 2011 г. звучат следующим образом:

– Multidrug-resistant TB (MDR-TB) is defined by resistance to the two most commonly used drugs in the current four-drug (or first-line) regimen, isoniazid and rifampin (дословно: “множественная лекарственная устойчивость к двум наиболее часто используемым препаратам – изониазиду и рифампицину в используемом режиме терапии четырьмя лекарствами (или первой линии)”, тогда как в методичке: “устойчивость микобактерии туберкулеза (МБТ) к изониазиду и римфампицину независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам”.

– Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) is defined as TB that is resistant to any fluoroquinolone, and at least one of three injectable second-line drugs (capreomycin, kanamycin, and amikacin), in addition to isoniazid and rifampin (дословно: “ШЛУ определяется как устойчивость МТБ помимо изониазида и рифампицина к любому из фторхинолонов и по крайней мере к одному из трех инъекционных препаратов второй линии (капреомицин, канамицин и амикацин)”, тогда как в методичке: “ШЛУ – устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, любому препарату из группы фторхинолонов и одному из группы инъекционных противотуберкулезных препаратов 2-го ряда: канамицину и/или амикацину и/или капреомицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам”.

А вот, по мнению Елены Зоркальцевой, расхождения в трактовках нет. «Возможно, причина формулировки ШЛУ как устойчивости к изониазиду, рифампицину и как минимум офлоксацину, имеющейся в приказе, связана с возможностями быстрых методов диагностики лекарственной устойчивости, – полагает она. – Некоторые молекулярно-генетические методы позволяют быстро определить наличие генетических мутаций, связанных с резистентностью именно к указанным препаратам. Устойчивость к аминогликозидам или полипептиду определяется немного позже, культуральным методом».

Должен ли быть пересмотрен приказ?

Эксперты сходятся на том, что приказ №951 должен быть серьезно переработан.

«Очень хочу поддержать инициативу по пересмотру данного приказа в отношении перечня препаратов, используемых при МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ, – сообщила Елена Зоркальцева. – Возвращение проверенных и эффективных препаратов в этот перечень необходимо для качественной борьбы с распространением заболевания».

Аналогичного мнения придерживается и Ольга Нечаева: «Данный приказ следует отменить и отправить на доработку. Такие важные документы по диагностике и лечению туберкулеза должны быть широко обсуждены и согласованы с ведущими фтизиатрами страны».

«Хотелось бы призвать Минздрав России пересмотреть свои позиции, выслушать независимых экспертов по данному вопросу и выработать решение, которое будет учитывать интересы всех заинтересованных сторон, а особенно пациентов, – говорит Сергей Колесников. – Я открыто выступаю за пересмотр приказа №951. Для лечения туберкулезных больных обязана быть предоставлена альтернатива».

«Наличие приказа, изданного Минздравом вне пределов предоставленных ему полномочий, создает возможность для обжалования законности его издания в судебном порядке, – констатирует Сергей Григорьев. – Судебные перспективы у такого дела есть при условии того, что заявитель соответствующей жалобы в суде докажет, что изданный приказ нарушает его права и законные интересы».
«Мы бы очень хотели, чтобы в приказ внесли изменения и дополнения», – подытожил Антон Забруев.

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2017 г. № 124н «Об утверждении порядка и сроков проведения профилактических медицинских осмотров граждан в целях выявления туберкулеза»

Зарегистрирован в Минюсте России 31.05.2017 г. № 46909

Опубликован на официальном интернет-портале правовой информации 01.06.17 г

Диагностика туберкулеза приказ

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

Клинический
противотуберкулёзный диспансер

министерства здравоохранения Краснодарского края

Краснодар, ул. Айвазовского, 95

Горячая линия диспансера:
8 (861) 233-75-73

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. № 951 “Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания”

Во исполнение пункта 14 раздела III комплекса мер, направленных на совершенствование оказания медицинской помощи населению на основе государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения», утвержденного распоряжением Правительства Российской Федерации от 28 февраля 2013 г. № 267-р (Собрание законодательства Российской Федерации, 2013, № 9, ст. 1014) приказываю:

Утвердить прилагаемые методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания.

Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания
(утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. № 951)

Настоящие методические рекомендации подготовлены в целях улучшения диагностики туберкулеза органов дыхания и лечения больных туберкулезом, предназначены для специалистов медицинских организаций всех форм собственности.

Наиболее специфичными для туберкулеза органов дыхания являются обнаружение микобактерий туберкулеза (МБТ), их генетических маркеров, а также совокупности морфологических признаков туберкулезной гранулемы: казеозного некроза, эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова-Лангханса.

При отсутствии в медицинской организации возможностей выполнения необходимых диагностических исследований на туберкулез следует провести исследования в других медицинских организациях, которые располагают возможностями для качественной диагностики туберкулеза.

Список сокращений

БЛ — бактериологическая лаборатория

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ДНК — дезокси-рибонуклеиновая кислота

КУМ — кислотоустойчивые микобактерии

ЛУ — лекарственная устойчивость

ЛЧ — лекарственная чувствительность

МВТ — микобактерии туберкулезного комплекса

МГМ — молекулярно-генетические методы

МЛУ — множественная лекарственная устойчивость

МЛУ ТБ — туберкулез, вызванный возбудителем с МЛУ

НТМБ — нетуберкулезные микобактерии

ППС — плотные питательные среды

ПТП — противотуберкулезный препарат

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ШЛУ — широкая лекарственная устойчивость

LED — (Light Emission Diode) светодиод

МИК — минимальная ингибирующая концентрация

КК — критическая концентрация

ЦН — окраска по Ziehl-Neelsen

ШИК — способ дифференциальной гистохимической окраски цитологических препаратов для определении фибриноида и фибрина

ANСА — Антинейтрофильные цитоплазматические антитела

БАЛ — бронхо-альвеолярный лаваж

КТ — компьютерная томография

КТ ОКТГ- компьютерная томография органов грудной клетки

ВГЛУ — внутригрудные лимфатические узлы

УЗИ — ультразвуковое исследование

PAS — аминосалициловая кислота

Аmх — амоксициллин+клавулановая кислота

Другие публикации:  Трудовое право методы правового регулирования трудовых отношений

Основные термины и определения

Лекарственная чувствительность (ЛЧ) МБТ — восприимчивость культуры микроорганизмов к какому-либо лекарственному препарату (ам).

Лекарственная устойчивость (ЛУ) МБТ — устойчивость культуры микроорганизмов к какому-либо лекарственному препарату (ам).

Монорезистентность — устойчивость МБТ только к одному из противотуберкулезных препаратов.

Полирезистентность — устойчивость МБТ к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, любому препарату из группы фторхинолонов и одному из группы инъекционных противотуберкулезных препаратов 2-го ряда: канамицину и/или амикацину и/или капреомицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

М.tuberculosis complex (МБТ) — группа микроорганизмов рода Mycobacterium tuberculosis complex, вызывающих специфические туберкулезные поражения органов и тканей.

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) — представители рода Mycobacterium; патогенные/условно-патогенные виды способны вызывать заболевания у человека (лепра, микобактериозы).

Начиная с 2000 года в Российской Федерации наблюдается устойчивое снижение заболеваемости туберкулезом. Несмотря на достигнутые результаты, ситуация по туберкулезу в стране оценивается как весьма напряженная. По оценке Всемирной организации здравоохранения Российская Федерация входит в число 22 стран с высоким бременем туберкулеза. Одной из причин этого является туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, требующий особого подхода к лечению. По данным 2013 года у каждого пятого впервые выявленного больного туберкулезом и у каждого третьего пациента с рецидивом заболевания установлено наличие МЛУ МБТ в мокроте, то есть имел место туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ).

Распространение в стране ВИЧ-инфекции уже оказывает существенное влияние на эпидемическую ситуацию по туберкулезу. В 2013 году каждый восьмой впервые выявленный и вставший на учет больной туберкулезом был с ВИЧ-инфекцией. Туберкулез является лидирующей причиной смерти лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). Сегодня врач практически любой специальности может столкнуться со случаем диагностики туберкулеза легочной и внелегочной локализаций у пациента с ВИЧ-инфекцией.

Для успешного лечения нужна быстрая и качественная этиологическая диагностика туберкулеза. Использование автоматизированных систем культурального исследования сокращает время определения лекарственной чувствительности возбудителя до 3-4 недель вместо 3 месяцев при классических методиках, а молекулярно-генетические методы позволяют в считанные часы определить в мокроте генетические маркеры МБТ и наличие мутаций, ассоциированных с МЛУ.

Ускоренные методы лабораторной диагностики значительно повышают вероятность эффективного лечения больных МЛУ ТБ и сокращают сроки химиотерапии. Особенно важно использование этих методов у больных ВИЧ-инфекцией, учитывая высокую вероятность у них быстрого прогрессирования туберкулеза без адекватной терапии.

Диагностика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на фоне иммуносупрессии представляет значительные трудности. Это связано с многообразием клинических и рентгенологических проявлений, нехарактерных для классического течения туберкулеза, а также расширением дифференциально-диагностического ряда за счет других ВИЧ- ассоциированных заболеваний.

Правильно организованный диагностический процесс и использование современных методов диагностики позволяет верифицировать диагноз в минимальные сроки и дать клиницисту всю информацию, необходимую для выбора оптимальной тактики лечения.

I. Группы лиц, подлежащих обследованию на туберкулез органов дыхания

Выявление больных туберкулезом проводится с помощью скрининговых периодических обследований населения (рентгенологические обследования органов грудной клетки у взрослых, иммунодиагностика у детей) и при обращении за медицинской помощью с жалобами, подозрительными на туберкулез. Таким образом, диагностические мероприятия требуются следующим группам лиц:

1. Лицам, у которых при скрининговых рентгенологических обследованиях органов грудной клетки обнаруживаются патологические изменения (очаговые, инфильтративные тени, полостные образования, диссеминированные, диффузные изменения в легочной ткани, наличие жидкости в плевральной полости, увеличение внутригрудных лимфоузлов;

2. Детям, у которых при массовой иммунодиагностике выявлены одно или несколько следующих состояний: впервые выявленная положительная реакция на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л («вираж»), усиливающаяся чувствительность к туберкулину (на 6 мм и более), выраженная и гиперергическая чувствительность к туберкулину (15 мм и более), сомнительная или положительная реакция на пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинатным в стандартном разведении (белок CFP10- ESAT6 0,2 мкг);

3. Лицам, имеющим симптомы, свидетельствующие о возможном заболевании туберкулезом, в том числе: кашель, продолжающийся более 3 недель, боли в грудной клетке, кровохарканье, общая интоксикация неясного генеза продолжительностью более 2 недель с наличием лихорадки, потливости, потерей массы тела, быстрой утомляемости;

4. Лицам с хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, у которых частые (более 2 раз в год) обострения и отсутствие выраженной положительной динамики (сохраняющиеся изменения при лабораторных исследованиях) на проводимое противовоспалительное лечение в течение более 3 недель;

5. Лицам, у которых при проведении диагностических мероприятий по поводу любого заболевания, выявляются признаки, свидетельствующие о возможности наличия туберкулеза;

6. Больным ВИЧ-инфекцией при наличии у них одного из следующих симптомов: кашля, лихорадки, потливости, снижения массы тела.

II. Основные микробиологические и молекулярно-генетические методы исследований во фтизиатрии

При туберкулезе легких доступным и рекомендуемым для исследования диагностическим материалом является мокрота. При подозрении на другие формы туберкулеза органов дыхания или при невозможности собрать мокроту у пациента, проводят исследование иного диагностического материала (экссудат, промывные воды бронхов, аспирационный материал, жидкость бронхоальвеолярного лаважа, тканевые биопсии эндоскопические и/или хирургические.).

1. Методы микроскопии диагностического материала

Диагностическая чувствительность метода микроскопии обычно составляет не более 50% среди всех впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Методы микроскопии не позволяют дифференцировать МБТ от нетуберкулезных микобактерий и имеют невысокую чувствительность, требующую наличия, по крайней мере, 5 000-10 000 бактериальных клеток в миллилитре мокроты.

Методы микроскопии, обладающие относительно невысокой чувствительностью, сохраняют, тем не менее, свою актуальность, так как доступны, не требуют сложного аналитического лабораторного оборудования, позволяют быстро выявлять наиболее эпидемически опасных больных туберкулезом и оценивать массивность бактериовыделения.

1.1. Методы световой микроскопии с окраской по Ziehl-Neelsen.

Световая микроскопия препаратов с окраской по ЦН, приготовленных непосредственно из нативных образцов мокроты или других диагностических материалов, используется при диагностике, а также для дифференциации выросших микроорганизмов.

1.2. Методы микроскопии с окраской люминесцентными красителями.

В бактериологических лабораториях медицинских организаций субъектов Российской Федерации, оказывающих специализированную медицинскую помощь по профилю «фтизиатрия», в качестве основного диагностического микроскопического исследования рекомендуется применять методы микроскопии с окраской люминесцентными красителями, где в качестве источника излучения может использоваться ртутная лампа или светодиодный излучатель (LED).

Основное преимущество такой микроскопии перед световой микроскопией с окраской по ЦН состоит в большей чувствительности и лучшей эргономике и контрастности изображения, использования меньших увеличений объектива и, соответственно, возможности просматривать большую площадь мазка в поле зрения.

Диагностическая чувствительность микроскопии с окраской люминесцентными красителями в среднем на 10% выше, чем микроскопии с окраской по ЦН.

2. Методы культивирования микобактерий туберкулеза

Культуральные методы диагностики (методы выращивания МБТ путем посева диагностического материала на питательные среды с последующей идентификацией выросших микроорганизмов) являются основными методами выделения МВТ. Их специфичность превышает специфичность микроскопических методов, а предел обнаружения значительно выше: наличие нескольких сотен и даже десятков жизнеспособных микобактерий (МБ) в 1 мл исследуемого материала.

При культивировании МВТ используют разные по составу питательные среды, дающие разные возможности роста МБТ. Культивирование микроорганизмов обеспечивает точную диагностику туберкулеза, значительно увеличивая число случаев выявления возбудителя и позволяя подтвердить достоверность поставленного диагноза «туберкулез».

Диагностическая чувствительность методов культивирования МБТ достигает 70-80 % среди впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Среди впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением с помощью методов культивирования МБТ удается выявить на 10-30% больше числа случаев заболевания по сравнению с методами микроскопии. Методы культивирования МБТ позволяют выделить культуру возбудителя, необходимую для определения его видовой принадлежности и определения спектра и степени лекарственной чувствительности.

Видовая идентификация выделенной культуры микроорганизмов с помощью комплекса современных молекулярных методов позволяет сразу же дифференцировать МБТ от НТМБ и неспецифической микрофлоры.

Медленный рост МБТ требует значительного времени ожидания результатов при данных видах исследований. В среднем, при посеве диагностического материала от впервые выявленных больных для получения роста МБТ на плотных питательных средах требуется 21-36 дней, на жидких питательных средах — 12-22 дня.

2.1. Методы культивирования микобактерий туберкулеза на плотных питательных средах.

Получение роста микобактерий на плотных средах занимает более длительное время (до получения отрицательного результата — 12 недель), чем культивирование микобактерий на жидких средах (42-46 дней). Указанный метод позволяет получить культуру микобактерий для проведения её дальнейших исследований и может быть рекомендован для использования на этапах диагностики (наряду с культивированием на жидких средах) и контроля эффективности химиотерапии.

2.2. Культивирование микобактерий туберкулеза в жидкой питательной среде в автоматизированной системе учета роста микроорганизмов.

Культивирование микроорганизмов в жидкой питательной среде повышает выявление микобактерий примерно на 10% по сравнению с выявлением на плотных питательных средах. В настоящее время широко используются системы культивирования микроорганизмов с автоматической детекцией наличия роста микобактерий, которые позволяют значительно упростить процедуру считывания результатов культивирования.

2.3. Видовая идентификация культур микобактерий туберкулеза.

2.3.1. Дифференциация микобактерий по культуральным свойствам.

При посеве на плотные питательные среды на основании скорости роста, морфологии, окраски колоний и положительной кислотоустойчивой окраски микроорганизмов можно сделать предварительное заключение о принадлежности культуры либо к микобактериям туберкулезного комплекса, либо к нетуберкулезным микобактериям.

2.3.2. Идентификация микобактерий с помощью биохимических тестов.

Дифференциация микобактерий туберкулезного комплекса и нетуберкулезными видами микобактерий основана на их культуральных свойствах и способности к росту на дифференциально-диагностических средах. Наиболее часто применяемыми и общепринятыми тестами являются способность к росту на среде, содержащей 1000 мкг/мл натрия салициловокислого; к росту на среде, содержащей 500 мкг/мл паранитробензойной кислоты; к росту на среде, содержащей 5% хлорида натрия. Виды микобактерии туберкулезного комплекса не способны к росту на указанных питательных средах. Для дифференциации вида M.bovis от других видов туберкулезных микобактерий используют культуральный тест на способность к росту на среде, содержащей 2 мкг/мл гидразида тиофен-2 карбоксиловой кислоты (ТСН). Среди всех представителей этой группы только указанный вид не дает роста на этой питательной среде.

Для дифференциации видов микобактерий внутри рода применяют следующие основные биохимические исследования: тест на наличие способности продуцировать никотиновую кислоту (ниациновый тест); тест на наличие нитратредуктазной активности; тест на наличие термостабильной каталазы; тест на наличие пиразинамидазы и др.

Для контроля контаминации при культивировании на жидкой/плотной питательной среде проводят посев культур на чашки Петри с кровяным агаром. Наличие роста микроорганизмов через 24 — 72 часа инкубации при +37°С свидетельствует о контаминации материала посторонней микрофлорой.

3. Методы определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза

Для определения лекарственной чувствительности МБТ в качестве основных рекомендуется использовать непрямые фенотипические методы исследований, т.е. исследование культуры МБТ в присутствии противотуберкулезных препаратов (ПТП):

— метод абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена;

— модифицированный метод пропорций в жидкой питательной среде в системе с автоматизированным учетом роста микроорганизмов;

Другие публикации:  Экспертиза шпаргалка

— нитратредуктазный метод индикации роста МБТ на основе метода абсолютных концентраций на плотной питательной среде с использованием реактива Грисса;

— модифицированный метод определения минимальных ингибирующих концентраций в жидкой питательной среде.

На плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена проводят определение ЛЧ МБТ методом абсолютных концентраций к ПТП первого ряда (стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол,) и к ПТП второго ряда (канамицин, капреомицин, циклосерин, офлоксацин, этионамид, аминосалициловая кислота, амикацин).

На жидких питательных средах проводят определение ЛЧ МБТ к ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид) и к ПТП второго ряда (амикацин, канамицин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, аминосалициловая кислота, линезолид).

4. Определение лекарственной чувствительности нетуберкулезных микобактерий

Для определения ЛЧ нетуберкулезных микобактерий рекомендуется использовать метод на основе определения минимальных ингибирующих концентраций препаратов в жидкой питательной среде. Метод основан на выращивании выделенной культуры МБ в 96-луночном планшете в жидкой питательной среде, содержащей разные концентрации антибактериальных, в том числе и противотуберкулезных препаратов.

Для медленнорастущих и быстрорастущих нетуберкулезных микобактерий ЛЧ определяется к разному спектру препаратов. Для быстрорастущих нетуберкулезных микобактерий такими препаратами являются сульфаметоксазол/триметоприм, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, цефокситин, амикацин, доксициклин, кларитромицин, линезолид, имипенем, цефепим, амоксициллин/клавулоновая кислота, цефтриаксон, миноциклин, тобрамицин. Для медленнорастущих нетуберкулезных микобактерий — кларитромицин, ципрофлоксацин, стрептомицин, доксициклин, этионамид, рифабутин, этамбутол, изониазид, моксифлоксацин, рифампицин, триметоприм, амикацин, линезолид.

5. Молекулярно-генетические методы

Длительность получения результатов исследований на основе культивирования микобактерий туберкулеза неблагоприятно сказывается на эффективности химиотерапии, особенно в связи с вероятностью неправильного выбора схемы химиотерапии при наличии ЛУ у возбудителя и риском расширения спектра устойчивости МБТ.

Основное преимущество исследований на основе молекулярно-генетических методов в том, что они являются «быстрыми» методами, позволяющими получить результаты в относительно короткий временной период. Заключение о наличии МБТ в диагностическом материале делается на основании выявления видоспецифичного генетического маркера (ДНК) МБТ или видоспецифичных белков-антигенов, а вывод о ЛУ — на основании выявления мутаций в целевых участках генов МБТ, ассоциированных с ЛУ.

5.1. Выявление генетических маркеров микобактерий туберкулеза в диагностическом материале.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано большое количество диагностических тест-систем и методов для выявления маркеров ДНК МБТ на основе амплификации видоспецифичных участков ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), отличающихся способом детекции продуктов амплификации. Предпочтительными являются методы, исключающие кросс-контаминацию (взаимное заражение) образцов, с детекцией результатов амплификации в режиме реального времени. Получение положительного результата обнаружения маркера ДНК МБТ методом ПЦР возможно в течение 1 рабочего дня с момента поступления диагностического материала в лабораторию.

Однократное выявление маркера ДНК возбудителя в диагностическом материале без подтверждения положительными результатами исследований на основе методов микроскопии или культивирования МБТ требует осторожной интерпретации в качестве положительного результата и согласования с другими клинико-диагностическими и анамнестическими данными.

5.2. Методы идентификации.

Методы видовой идентификации, основанные на выявлении генетических маркеров МБТ с помощью ПЦР, имеют преимущество в специфичности и быстроте анализа по сравнению с культуральными и биохимическими методами.

Молекулярные методы дифференциации МБТ от нетуберкулезных микобактерий основаны на выявлении видоспецифических структур в геноме или белковом спектре возбудителя. Одни методы направлены только на дифференцировку микобактерий туберкулезного комплекса от нетуберкулезных микобактерий, другие — пригодны для точной видовой идентификации возбудителя.

К методам, дифференцирующим микобактерии туберкулезного комплекса от нетуберкулезных микобактерий, относится ПЦР, выявляющая вставочную последовательность ДНК IS6110, присутствующую только у микобактерий туберкулезного комплекса.

При обследовании больных с поствакцинальными осложнениями, (включая поражения внутригрудных лимфатических узлов, костей), ВИЧ-инфекцией, иной иммуносупрессией, при подтверждении наличия ДНК МБТ и/или выделения культуры МБТ, необходимо исключить наличие M.bovis или M.bovis BCG в диагностическом материале. Для этого необходимо провести внутривидовую идентификацию возбудителя с использованием соответствующих молекулярно-генетических тест-систем.

5.3. Иммунохроматографический метод идентификации выросших культур микроорганизмов (метод поддержан ВОЗ), основанный на определении наличия специфического антигена МБТ МРТ64, отличается простотой выполнения и позволяет получить результат идентификации МБТ за 15 минут. Данный метод может быть рекомендован в качестве основного при проведении идентификации культур, выросших на жидких и/или плотных питательных средах, а также в контаминированных культуральных образцах.

5.4. Видовая идентификация культур микобактерий на основе молекулярных методов исследований.

Методики, обеспечивающие точную видовую идентификацию нетуберкулезных микобактрий, более трудоемки и требуют больших материальных затрат. К ним относится гибридизационные технологии на нейлоновых мембранах (ДНК-стрипы), позволяющие идентифицировать следующие виды нетуберкулезных микобактерий: M.avium ssp., M.chelonae, M.abscessus, M.fortuitum, M.gordonae, M. intracellulare, M.scrofulaceum, M.interjectum, M.kansasii, M.malmoense, M.peregrinum, M.marinum, M.ulcerans, M.xenopi и M.simiae, M.mucogenicum, M.goodii, M.celatum, M.smegmatis, M.genavense, M.lentiflavum, M.heckeshornense, M.szulgai, M. intermedium, M.phlei, M.haemophilum, M.kansasii, M.ulcerans, M.gastri, M.asiaticumu, M.shimoidei. Этим методом можно исследовать культуры с плотной и жидкой питательных сред и получить результат в течение 1-2 дней.

Идентификация МБ до вида может проводиться также с помощью секвенирования, MALDI-ToF масс-спектрометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), тонкослойной хроматографии, результаты которых основаны на выявлении уникальных для каждого вида МБ структур.

6. Молекулярно-генетические методы определения лекарственной чувствительности/устойчивости микобактерий туберкулеза

Генотипические методы определения лекарственной чувствительности/устойчивости МБТ основаны на изучении специфических участков генома МБТ и выявлении наличия или отсутствия определенных мутаций в генах, связанных с резистентностью к конкретным ПТП. При этом исследованию могут подвергаться как диагностический материал, так и выросшие культуры микроорганизмов.

Основным достоинством молекулярно-генетических методов (МГМ) является быстрое и достоверное выявление больных МЛУ ТБ, так как они позволяют выявить ЛУ МБТ к рифампицину и изониазиду, а также к важнейшим препаратам второго ряда, позволяя использовать разделение потоков больных и включать в режим лечения наиболее эффективные препараты.

Использование МГМ для определения ЛУ является первоначальным этапом обследования больных и не исключает применение традиционных культуральных методов определения ЛЧ возбудителя, т.к. молекулярно-генетические тест-системы определения ЛУ в настоящее время разработаны не для всех ПТП и диагностическая чувствительность их в некоторых случаях недостаточная для назначения корректного режима лечения.

Молекулярно-генетические тест-системы определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза представлены тремя основными технологиями:

1. Гибридизационные технологии, основанные на гибридизации продуктов ПЦР со специфическими олигонуклеотидами, иммобилизированными на матрице, которая может представлять собой биологический микрочип, или ДНК-стрип;

2. Мультиплексная ПЦР в режиме реального времени;

3. «Картриджная» технология (выделение ДНК и амплификация идут автоматически в специальном картридже).

6.1. Гибридизационные технологии.

Гибридизационные технологии позволяют в культуре с плотной или жидкой среды или непосредственно в мокроте, положительной по результатам микроскопического исследования, в течение 1-2 дней выявлять наиболее распространенные мутации в генах МБТ, связанных с устойчивостью к основным ПТП первого ряда — изониазиду и рифампицину и некоторым ПТП второго ряда (в зависимости от тест-системы).

Данная группа методов основана на том, что амплифицированные в результате ПЦР целевые последовательности гибридизуются с зондами, нанесенными на соответствующую матрицу. По результатам гибридизации делается вывод о наличии мутаций, влекущих устойчивость к ПТП.

6.2. Мультиплексная ПЦР в режиме реального времени.

Метод ПЦР в режиме реального времени позволяет определять мутации, ассоциированные с ЛУ к рифампицину, изониазиду. Преимуществом данного метода перед описанными выше является отсутствие этапа гибридизации и оценка результатов в режиме реального времени, что позволяет снизить возможность кросс-контаминации образцов. Однако, для получения информации, сравнимой с гибридизационными технологиями, необходимо проведение большего числа циклов анализа. Использование зарегистрированных наборов позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью (94% и 99%, соответственно) выявлять мутации в генах rpoB, katG и inhA, ассоциирующиеся с устойчивостью к рифампицину и изониазиду.

6.3. Картриджная технология.

Использование этой системы позволяет непосредственно из нативной мокроты в очень короткие сроки (в течение 2,5 часов) одновременно проводить выявление ДНК МБТ и с высокой достоверностью определять устойчивость МБТ к рифампицину.

Указанный метод прост в применении и обладает хорошими диагностическими характеристиками, позволяя получить своевременные и достоверные данные для клинического и эпидемиологического использования.

III. Лучевые методы диагностики туберкулеза органов дыхания

Кроме скрининга взрослого населения на туберкулез, лучевые методы, в дополнение к методам этиологической диагностики, позволяют установить локализацию туберкулеза, его распространенность и клиническую форму, что важно для лечения.

При отрицательных результатах микробиологическими и молекулярно-генетическими методами диагностики туберкулеза лучевые методы позволяют правильно продолжить диагностический поиск.

Для лучевой диагностики туберкулеза органов дыхания используется: рентгенография грудной клетки цифровая или аналоговая, спиральная компьютерная томография, ультразвуковое исследование легких и органов средостения.

Рентгенография грудной клетки остается основным методом первичного обследования органов грудной клетки. Это обусловлено небольшой лучевой нагрузкой на пациента и низкой стоимостью исследования. Благодаря аппаратам с цифровой обработкой изображения на порядок снизилась доза облучения, повысилось качество изображения, которое может быть подвержено компьютерной обработке и сохранено в электронном формате.

Компьютерная томография позволяет без увеличения лучевой нагрузки установить локализацию, протяжённость, осложнения туберкулёзного процесса. При этом технология спирального сканирования даёт возможность строить трёхмерные изображения исследуемых структур, включая скрытые для классической рентгенологии зоны. Имеется возможность с высокой степенью разрешения достоверно определить плотность патологических изменений и избежать эффекта суммации.

Компьютерная томография является необходимым обследованием при любых сомнениях в интерпретации изменений на обзорной рентгенограмме, а также у лихорадящих больных ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией при отсутствии изменений на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки.

Дополнительно может быть использовано УЗИ органов грудной клетки, которое применяется при подозрении на наличие жидкости в плевральной и перикардиальной полостях.

Еще статьи:

  • Федеральный закон от 10 января 2003 г 19-фз ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОТ 10 ЯНВАРЯ 2003 № 19-ФЗ "О ВЫБОРАХ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ" Основывается на положениях ст. 81 и 102 Конституции РФ, а также положениях Федерального закона от 12 июня 2002 «Об основных […]
  • О внесении изменений в приказ 33н Изменения в Инструкции № 191н и № 33н переданы в Минюст России с новыми уточнениями Обязательные процедуры согласований и рассмотрений проходят изменения в Инструкции № 191н и № 33н. Уже на стадии проектов эти приказы […]
  • Приказ мз от 07102005 627 Действующая редакция ПРИКАЗ Минздравсоцразвития РФ от 07.10.2005 N 627 (ред. от 19.11.2008) "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ЕДИНОЙ НОМЕНКЛАТУРЫ ГОСУДАРСТВЕННЫХ И МУНИЦИПАЛЬНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ" ПРИКАЗ Минздравсоцразвития РФ […]
  • Требования к оценщику автомобилей ФЕДЕРАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ ОЦЕНКИ Требования к уровню знаний эксперта саморегулируемой организации оценщиков (ФСО № 6) I. Общие положения 1. Настоящий федеральный стандарт оценки разработан с учетом международных стандартов […]
  • Налог на уаз пикап Можно ли снизить налог на автомобиль, который числится пикапом? Суть вопроса в том, что налог на автомобиль УАЗ Патриот -1280 рублей, а на УАЗ Патриот Пикап - 5128 рублей одинаковый вес, мощность почему такая […]
  • Минимальная пенсия в канаде Пенсия в Канаде Пенсия в Канаде выплачивается пожилым людям после достижения ими 65-летнего возраста. Одним из обязательных условий является непрерывное проживание на территории этого государства в течение 10 […]
Диагностика туберкулеза приказ